bdc.2013.1731

Auteur(s) : Amélie Lansiaux

Les thérapies ciblées ont révolutionné notre prise en charge thérapeutique depuis quelques années puisque quelques altérations génétiques seraient responsables de la progression tumorale et pourraient être des cibles thérapeutiques. Tous les projecteurs ont été braqués sur ces quelques mutations « drivers » aux conséquences phénotypiques tumorales majeures. Mais la réponse à ces thérapeutiques est de courte durée et la cellule tumorale est capable de devenir résistante par acquisition de nouvelles mutations. De plus, l’accélération de la croissance tumorale au cours de l’évolution de la maladie ou encore la définition d’une taille critique de tumeur lors de la dormance tumorale ou la régression spontanée, ne peuvent s’expliquer par ces mutations « drivers ». L’équipe de Mirny à Cambridge, Massachusetts [1], a développé un modèle évolutif de progression tumorale qui, à la différence de modèles préexistants [2], prend en compte des mutations « passengers » délétères, connues préalablement comme phénotypiquement neutres. Ils ont ensuite démontré dans ce modèle stochastique que les « passengers » délétères pouvaient s’accumuler au cours de la croissance tumorale et qu’il existerait une balance entre les « drivers » et les « passengers » délétères, dans la mesure où la croissance tumorale due à des acquisitions de mutations « drivers » (expansion clonale), pouvait être compensée par une accumulation de « passengers ». D’autre part, ces mutations « passengers » pouvaient aussi avoir des effets délétères sur la cellule tumorale. C’est donc un nouveau regard sur un champ thérapeutique potentiel i) des molécules qui ciblent les chaperones, le protéasome ou les composants des voies UPR ou ii) des techniques qui déforment les protéines (hyperthermie) en augmentant toutes les effets délétères des « passengers ». Beaucoup d’articles commencent à évoquer le rôle des « passengers » mais ce modèle dynamique stochastique permet de mieux illustrer les conséquences de ces mutations et leur impact thérapeutique potentiel dans notre pratique clinique.

Références

1. McFarland CD, Korolev KS, Kryukov GV, et al. Impact of deleterious passenger mutations on cancer progression. Proc Natl Acad Sci U S A 2013 ; 110 : 2910-2915.

2. Bozic I, Antal T, Ohtsuki H, et al. Accumulation of driver and passenger mutations during tumor progression. Proc Natl Acad Sci USA 2010 ; 107 : 18545-18550.